（原標(biāo)題：藥物無效，向誰報(bào)告？）

北京的王大爺患有高血壓多年，2024年11月，在換藥后，他明顯感到血壓升高、身體不適。為了控制病情，醫(yī)生給他加了一種新藥，但這款藥對(duì)王大爺?shù)陌Y狀仍然無效。

王大爺?shù)陌Y狀現(xiàn)在沒有得到解決，醫(yī)生也難以解釋清楚原因。但對(duì)兩款藥的療效，王大爺?shù)淖穯栔荒苤共接诖恕?/p>

其實(shí)，對(duì)藥物缺乏療效的問題，醫(yī)生們大多也沒有向有關(guān)部門報(bào)告的習(xí)慣。多位醫(yī)生告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，在臨床上遇到過個(gè)別藥品缺乏療效的情況，一般是即時(shí)采取補(bǔ)救措施，但從未向國家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心上報(bào)過相關(guān)數(shù)據(jù)。原因在于，醫(yī)生們認(rèn)為，藥品療效缺陷不屬于不良反應(yīng)范疇。

中國自1998年正式建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度以來，目前已建成覆蓋全國的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，藥企、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和各地藥監(jiān)部門可通過該系統(tǒng)上報(bào)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。不過，藥物療效問題并不在該系統(tǒng)監(jiān)測(cè)范疇。

2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》提出要建立藥物警戒制度。藥物警戒制度是對(duì)藥物不良反應(yīng)制度的延伸。在國際上，藥物警戒的范圍不僅包括不良反應(yīng)，還包括缺乏療效、藥物過量等。

目前中國的藥物警戒制度仍在逐步推進(jìn)和完善中，從已落地政策看，藥物缺乏療效尚未被包含在藥物警戒范圍內(nèi)。

在集采成為中國藥品重要供應(yīng)機(jī)制的當(dāng)下，中標(biāo)藥物正在被全國各地患者大規(guī)模使用，有必要對(duì)中標(biāo)藥品的療效和安全性進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)。

從全球來看，在過去十多年間，不乏通過了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥被要求退市，其中有幾款藥物的退市正是因其被患者發(fā)現(xiàn)了療效不足問題。

當(dāng)醫(yī)生懷疑一款藥物無效

長期以來，當(dāng)患者和醫(yī)生懷疑一款藥物缺乏療效時(shí)，一般會(huì)歸因于患者個(gè)體差異、用藥錯(cuò)誤等。很少有人將這些問題向藥品監(jiān)管部門報(bào)告。

重慶某三級(jí)醫(yī)院一位主治醫(yī)師介紹，近一兩年來，在注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀集采后，他所在科室感覺藥效出現(xiàn)了一些變化，但藥效問題不屬于藥物不良反應(yīng)，科室未曾上報(bào)。

“我們跟藥劑科提過療效問題，尤其是在他們給每個(gè)科室劃集采任務(wù)時(shí)，但沒有后續(xù)。”他所在科室做的選擇是，在病情復(fù)雜的腹腔手術(shù)后不再使用注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀，只在體表感染的患者身上使用。

浙江某三甲醫(yī)院一位科室主任回憶，科室曾遇到患者使用某款抗生素后起效太慢，需要用一周多才能達(dá)到原研藥兩三天的效果，長期使用抗生素導(dǎo)致患者患病部位出現(xiàn)了霉菌，當(dāng)時(shí)醫(yī)生即刻進(jìn)行了治療處理，但不會(huì)上報(bào)。

北京某三甲醫(yī)院一位副主任醫(yī)師也表示，從未上報(bào)過藥物療效和安全性方面的問題。他曾遇到一款治療前列腺增生的藥物療效欠佳，他的解決辦法是換藥。他認(rèn)為，反饋這些問題對(duì)醫(yī)生而言是一種麻煩，且無獎(jiǎng)勵(lì)，“干嘛給自己找麻煩呢”？

除了以上原因外，也有醫(yī)生提出，很多時(shí)候難以判定藥物是否真的缺乏療效。

南京一位麻醉醫(yī)生說，確實(shí)有個(gè)別藥品的使用量與以往相比存在差異，不過一方面未進(jìn)行客觀統(tǒng)計(jì)和分析，可能是主觀感覺，另一方面一臺(tái)全身麻醉所需的藥物有多種，用量也受到許多因素影響，不足以判斷是哪種藥物療效不佳。

北京某三甲醫(yī)院一位主管藥師也持類似觀點(diǎn)。“藥物無效或者劣效有很多原因，可能是質(zhì)量問題、診斷問題、患者個(gè)體差異、使用方法有誤等多方面的可能，情況很復(fù)雜，對(duì)發(fā)現(xiàn)者的要求很高。”他介紹，上市后藥物的藥物警戒工作重點(diǎn)在于不良反應(yīng)和藥品質(zhì)量，質(zhì)量問題也是側(cè)重于發(fā)現(xiàn)對(duì)患者造成的傷害。

不過，這位藥師也表示，可以考慮上報(bào)藥物無效，但這些報(bào)告必須積累足夠數(shù)據(jù)才有意義。“單個(gè)患者出現(xiàn)藥物無效或者效果不佳的原因很復(fù)雜，需要對(duì)相當(dāng)數(shù)量的患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)才能得出最終結(jié)論。評(píng)價(jià)藥物，不可能要求100%有效才能上市。抗菌藥物要求高，可能90%以上有效才可以，抗腫瘤藥物有效率就低得多了。所以是藥物跟藥物比，有效率相當(dāng)或者療效更好就行”。

藥物警戒不僅是安全性

在藥物問題的臨床反饋上，不僅醫(yī)生和藥師們認(rèn)為療效問題不屬于藥物警戒范疇，藥企也持這樣的觀點(diǎn)。

一家CRO公司（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）藥物警戒業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人認(rèn)為，藥物警戒是對(duì)安全性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，至于療效問題，一般是通過上市前臨床試驗(yàn)和上市后藥監(jiān)部門對(duì)生產(chǎn)過程的監(jiān)管來保障。

上述看法符合中國現(xiàn)有法規(guī)對(duì)藥物警戒的定義。2021年中國頒布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》提出，藥物警戒活動(dòng)是指對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制的活動(dòng)。

這一定義與世界衛(wèi)生組織（WHO）在2002年提出的藥物警戒（pharmacovigilance）概念有一定差異。WHO的定義是：藥物警戒是指發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或者任何其他與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動(dòng)。除了不良反應(yīng)外，還包括藥品療效缺乏、假冒或劣質(zhì)藥品、藥物誤用或?yàn)E用等問題。

WHO認(rèn)為，所有藥物在獲準(zhǔn)使用之前，都要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格的安全性和有效性測(cè)試。然而，臨床試驗(yàn)過程涉及的是短時(shí)間內(nèi)對(duì)相對(duì)較少的篩選出來的個(gè)體進(jìn)行的研究，但藥物的某些副作用可能只在異質(zhì)人群（包括患有并發(fā)疾病的人）長期使用這些產(chǎn)品后才會(huì)出現(xiàn)。

除WHO的規(guī)定外，中國在2017年加入的國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）也要求報(bào)告藥物缺乏療效的情況。

中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心主任藥師王丹等人在2024年發(fā)表的文章中表示，《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》中要求報(bào)告的藥物不良反應(yīng)范圍較此前擴(kuò)大了，但其覆蓋的廣度與WHO、ICH相比還存在較大差距。

一位曾在藥監(jiān)系統(tǒng)工作過的資深人士認(rèn)為，藥品無效是最大的不良反應(yīng)，應(yīng)該上報(bào)。

不過，這并不符合藥監(jiān)系統(tǒng)許多工作人員的認(rèn)知。2月19日，北京市藥品監(jiān)督管理局工作人員對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)表示，藥物療效問題不屬于藥物不良反應(yīng)報(bào)告范疇。在國家藥監(jiān)局近年公布的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告（仍是藥物警戒機(jī)制主要的信息集）中，也未見藥物療效字樣。

王丹等人在上述文章中說，一些藥品問題（如缺乏療效、用藥錯(cuò)誤、藥物濫用）可能涉及不同行政部門或技術(shù)單位，為我國藥物警戒范圍的界定帶來挑戰(zhàn)。他們認(rèn)為，雖然現(xiàn)階段無法將所有藥品問題納入警戒范疇，但本著以人為本的理念，我國藥物警戒的警戒范圍將隨著法律制度的健全進(jìn)一步完善。

曾有仿制藥因缺乏療效退市

在一些國家，對(duì)藥物療效問題的報(bào)告曾經(jīng)促成相關(guān)藥物的退市。

據(jù)經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)統(tǒng)計(jì)，在過去15年間，至少有3款仿制藥因療效缺乏而被要求退市。監(jiān)管部門對(duì)這些已上市藥物療效的調(diào)查均起源于患者報(bào)告。

2012年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求全球知名的仿制藥企梯瓦制藥公司（Teva）和益邦制藥公司（Impax）暫停銷售抑郁癥藥物Budeprion XL300。

Budeprion XL300是Wellbutrin XL的仿制藥，于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，上市后不久即被媒體報(bào)道，部分長期服用Wellbutrin XL的患者在不知情的情況下被醫(yī)生換藥，這些患者在服用Budeprion XL300一段時(shí)間后出現(xiàn)抑郁癥復(fù)發(fā)。

由于此前批準(zhǔn)Budeprion XL300上市是基于其150毫克劑量的一致性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，因此FDA要求梯瓦和益邦公司對(duì)300毫克劑量補(bǔ)做一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，且研究應(yīng)包含那些換藥后報(bào)告Budeprion XL300療效不足的患者。

2011年，梯瓦和益邦公司稱無法招募到足夠量的患者，決定終止研究。此后，F(xiàn)DA贊助的一項(xiàng)一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)顯示，Budeprion XL300的藥效未達(dá)到原研藥同劑量的療效。

2016年，F(xiàn)DA又提出撤銷兩款治療注意力缺陷多動(dòng)障礙藥物的上市許可。

Mallinckrodt與Kudco公司仿制的鹽酸哌甲酯緩釋片分別于2012年和2013年獲批，獲批時(shí)均通過一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。獲批后不久，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）便開始收到患者發(fā)出的療效不佳報(bào)告。2013年5月至2014年6月，F(xiàn)AERS系統(tǒng)共分別收到近200份和100多份有關(guān)這兩款藥物的療效不足報(bào)告。

相比于這兩款藥的總體使用量而言，這些報(bào)告量占比微不足道，但FDA發(fā)現(xiàn)，這兩款藥物的投訴數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原研藥和其他品牌的同款仿制藥。

FDA隨后開展了調(diào)查，這些調(diào)查包括：對(duì)收到的不良事件報(bào)告進(jìn)行評(píng)估；審查上市申請(qǐng)時(shí)的數(shù)據(jù)；在實(shí)驗(yàn)室對(duì)兩款藥物的穩(wěn)定性和溶解度進(jìn)行測(cè)試；與醫(yī)生、藥師、化學(xué)家等進(jìn)行跨學(xué)科討論。

在這一事件中，F(xiàn)DA不僅對(duì)上述兩款藥物作出了退市要求，還調(diào)整了這類藥物的一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)指導(dǎo)建議。FDA在公告中說：“除了上市前進(jìn)行的測(cè)試外，在藥物上市后，F(xiàn)DA還會(huì)定期評(píng)估有關(guān)藥物不等效的報(bào)告。有時(shí)，此類報(bào)告可能促使我們開發(fā)新的科學(xué)方法來重新評(píng)估等效性。”

誰來上報(bào)療效

值得注意的是，上述因療效問題被責(zé)令退市的藥物，被調(diào)查均源于患者的上報(bào)。

FDA為患者提供了一個(gè)自主報(bào)告平臺(tái)——MedWatch。該平臺(tái)填報(bào)便利，不要求患者必須提供用法用量、用藥起止時(shí)間、合并用藥物等信息。上報(bào)后，F(xiàn)DA工作人員會(huì)將信息錄入不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫，藥物缺乏療效會(huì)被歸入一個(gè)代號(hào)為DI（Drug Ineffective）的類別，此后再對(duì)收集到的數(shù)據(jù)集中分析。對(duì)于FDA來說，MedWatch的作用是發(fā)現(xiàn)信號(hào)，并不需要通過它立即論斷某款藥物是否無效。

中國的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》也鼓勵(lì)公民報(bào)告藥品不良反應(yīng)，不過個(gè)人無法自行在系統(tǒng)上填報(bào)數(shù)據(jù)。個(gè)人發(fā)現(xiàn)新的或者嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，可以向經(jīng)治醫(yī)師報(bào)告，也可以向藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)或者當(dāng)?shù)氐乃幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告，必要時(shí)提供相關(guān)的病歷資料。

國家藥監(jiān)局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)2023年度報(bào)告》顯示，收到的241.9萬份“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”中來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告占90.1%、來自經(jīng)營企業(yè)的報(bào)告占6.3%、來自藥監(jiān)系統(tǒng)的占3.5%、來自其他報(bào)告者占0.1%。盡管目前這些報(bào)告內(nèi)容不包含藥物療效問題，但從中可看出患者在當(dāng)前的報(bào)告機(jī)制中一定程度上被忽視了。

通過醫(yī)生和藥企上報(bào)，不能完全反映患者遇到的問題。據(jù)經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)了解，許多醫(yī)生礙于報(bào)告的繁瑣程序不愿意進(jìn)行不良反應(yīng)報(bào)告。一位藥企高管也表示，所在公司收到過患者的不良反應(yīng)電話，但由于患者在電話中難以提供完整數(shù)據(jù)，很難作為有效記錄上報(bào)。

（本報(bào)記者任曉寧對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)）